人类对患癌症原因的探究由来已久。我国古医籍《黄帝内经》上记载:“积之始生，至其已成，奈何?”，是国内对癌症这类顽疾——“积”的最初病因学认识，指代因长期劳累而获得的疾病，也是“积劳成疾”的出处。历代中医认为肿瘤主要是由人体气血凝滞、邪气蓄积所致，是全身性的疾病在局部的表现，如《灵枢经》认为肿瘤起因于“营卫不通”“寒气容于胸外与卫气相搏”、“邪气居其间”。《中藏经》中认为肿瘤的发病是由脏腑“蓄毒”所生。中医学还根据各种肿瘤的发生部位和特点进行了命名，比如癥瘕（妇科肿瘤）、石瘿（甲状腺癌）、积聚（腹内结块）、石瘕（子宫肌瘤）、乳岩（乳腺癌）等；并根据对癌症的这些辩证认识，逐步探索出以“扶正培本、理气活血、清热解毒、软坚散结、化痰除湿、以毒攻毒”等为主要原则的传统中医药癌症治疗方法。现代肿瘤治疗药物中也不乏传统中医药，如喜树果、砒霜、莪术、白花蛇舌草、蟾酥、半枝莲等，配合现代西医抗肿瘤方法,丰富了我国医生们对抗癌症的手段。 

古埃及人因对癌症的无知和惧怕，把癌症归咎于神灵。古希腊医学之父希波克拉底在其《论人的本性》一书中说人体包含血液、黑胆质、黄胆质和黏液四种体液，各种体液比例不同，构成了人的不同气质；当体液平衡时，一个人就健康了，不平衡时就会导致疾病。这一“体液论”由罗马人传承，并被有影响力的医生盖伦推向了极致，他认为如果体内不同部位有过量的黑胆汁就会导致癌症，手术治疗癌症的问题在于黑胆汁无处不在，它们四处弥漫，就算把肿瘤切除，黑胆汁还会流回原处，正如树液渗透的枝干一样。在整个中世纪的1300多年里，“体液说”理论一直是无可质疑的疾病病因标准，支配着这个时期整个西方的医学，由此衍生出现了大量谬误的疾病治疗方法，如将患者放血至抽搐的地步，以达到所谓的“体液平衡”的“放血疗法”；以野猪的牙齿、象牙等各种方式来清除黑胆质，甚至出现了以毒攻毒的铅制剂、砷提取物、泻药等来治疗癌症。在此期间，又由于宗教原因禁止对尸体进行研究，包括尸‍体解剖，这些都极大的限制了癌症研究的进步。

经过中世纪以“体液论”解释癌症的成因的蒙昧阶段，西方世界开始学会结合早期的医学实验和有限的推理思维，对人类疾病（包括癌症）进行探索和认识，先后出现过以淋巴液理论、细胞胚芽学说、传染病理论、慢性刺激理论、创伤理论等来解释癌症的成因，但均被证实不是癌症发生的准确原因。

近现代，医学家们逐步通过较系统的实验对癌症的成因进行了研究和探索。1838年，在显微镜技术的基础上，德国病理学家穆勒（Johannes Müller）提出了癌组织由细胞组成而非淋巴液，认识到癌是一种细胞病变，奠定了癌症病理、病因研究的基础。1911年，美国科学家劳斯（Francis Peyton Rous）从鸡可移植性肿瘤（劳斯肉瘤）中分离出一种能够导致正常鸡产生类肉瘤的病毒，开创了病毒致癌理论。在此后的半个多世纪，肿瘤学界的学者们普遍认为，是致癌病毒通过将其病毒基因沉积在被感染细胞中导致了癌症发生，并纷纷加入了寻找致癌病毒的研究竞赛。直到1978年，临床统计证明，此前设想的、可能引发癌症的超过95%的病毒与癌症的发生没有关系，仅有不到5%的病毒与癌症的发生有关，包括EB病毒、HIV病毒、乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、T细胞白血病病毒等。这些病毒只不过是一些特殊癌症的“诱发因子”或者“辅因子”，并不是直接致癌因素。至此，长达数十年的寻找癌症病毒的研究热潮才冷却下来。

1915年，东京大学学者Katsusaburo Yamagiwa和Koichi Ichikawa将煤焦油涂在兔子皮肤上，首次在实验动物身上诱发了癌症。其后伦敦临床医生John Hill确认烟草为致癌物。现已证实烟草的烟雾中含有数百种对人体有害的化合物，其中包括43种致癌物，如尼古丁、煤焦油及其衍生物、苯并芘等均可致癌。一些可致癌的化合物和食物如黄曲霉素、甲醛、偶氮染料、乙苯胺、联苯胺、亚硝胺、槟榔、腌制肉类先后被医学界发现。截至2014年，世界卫生组织的国际癌症研究机构（IARC）已经确定了100多种化学、物理和生物致癌物。为了确保公众的安全，世卫组织和各国政府对这些致癌物进行了致癌性界定和安全标准规定，以进行癌症病因学预防。

1953年,美国的Watson 和英国的 Crick 提出DNA双螺旋模型,首次揭示了生命遗传载体——DNA的分子结构基础，后证实每个DNA上有许多基因，基因是有遗传效应的DNA片段，是表达蛋白质的指令，这些发现为细胞复制和功能表达提供了分子水平依据,为分子生物学迅猛发展奠定了基础,开启了一个生物医学的新时代。癌症研究也由此进入了分子肿瘤学阶段，通过对DNA和基因的不断深入了解，发现了化学物质和辐射可破坏DNA，或是病毒引入新的DNA序列，均可导致癌症发生、发展，为癌症的发生提供了新的理论。20世纪70年代，科学家发现了两类与癌症相关的特别重要的基因家族：癌基因和抑癌基因。细胞广泛存在着可控制细胞分裂频率和分化程度的基因，被称为原癌基因，当这些基因在某些条件下表达异常或突变，即激活成为癌基因，会导致细胞失控生长，成为癌症细胞。原癌基因有生长因子及其受体家族sis、fgf和neu、ht、erbB等，非受体络氨酸激酶家族src、Abl-1等，丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶家族raf、raf-1、mos等，G蛋白受体ras家族等，转录因子如myc、fos、Jun、rel、erbA等。抑癌基因是细胞内正常的基因，常常在细胞受损或DNA复制错误等情况下减缓细胞分裂，修复DNA错误，或介导受损细胞死亡/凋亡,维持细胞的正常化；当抑癌基因不能正常工作时，细胞会失控生长，从而导致癌症的形成。现已发现的抑癌基因有P53、P16、P33、P21、Rb等众多基因。

随着对基因与癌症关系的深入研究，科学家们发现，无论先天（遗传）或后天理化刺激引起细胞的基因突变，都可能形成一组异常子代细胞（称为突变克隆），随着时间的推移，突变克隆进化成了更多的异常克隆，而癌症就可能是这些大量基因损伤和突变累积的结果。经过数十年的研究，肿瘤学家已经发现，有家族性癌基因参与的癌症有结肠癌、直肠癌、肾癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌和皮肤黑素瘤等。但家族性癌基因相关癌症远不如自发性癌症（由出生后DNA损伤或变异引起的癌症）常见，与遗传有关的癌症占所有癌症的比例不到15%。尽管如此，了解这些家族性癌症还是很重要的，随着遗传学研究的不断进步，未来我们能够识别出更多的高危人群，利于癌症防治。

至今，虽然癌症发生的具体原因仍未完全明确，但肿瘤学界已基本达成共识——癌症是由多因素引起的基因变异而造成的细胞无限增殖性疾病。正如国内人民卫生出版社第2版《肿瘤学概论》所定义：恶性肿瘤是机体易感细胞在各种致癌因子长期相互作用下，细胞多种基因改变而逐渐发生的过度异常增生。肿瘤的发生是多病因长期作用、多基因协同参与、多阶段逐渐形成的过程。相信随着社会的发展、科技的进步,随着分子生物学、病理学、流行病学、生物信息学等学科研究的深入,肿瘤病因学研究将取得更大的进展,癌症的发生、发展和生物学行为将被更加清晰地呈现给我们。

    参考文献：

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Contran R, Kumar V, Robbins S. Robbins Pathologic Basis of Disease, 4th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1989.

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DeVita VT Jr, Rosenberg SA. Two hundred years of cancer research. N Engl J Med. 2012 Jun 7;366(23):2207-14.

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成都医学院第一附属医院 肿瘤科 刘滔

四川省第一退役军人医院 中医科 郭丹丹